103062 Tutkimus

Tolueenidi-isosyanaatin ja 4,4-metyleenidifenyylidi-isosyanaatin genotoksisuus

Vaahtomuovin valmistuksessa käytettävät tolueenidi-isosyanaatti (TDI) ja 4,4-metyleenidifenyylidi-isosyanaatti (MDI) tunnetaan merkittävinä työperäisen astman aiheuttajina. Di-isosyanaattialtistumiseen saattaa liittyä myös kohonnut syöpäriski. TDI ja MDI reagoivat herkästi elimistön veden kanssa, jolloin syntyy syöpävaarallisia amiineja - tolueenidiamiinia (TDA) ja metyleenidianiliinia (MDA). Alhaisille TDI- ja MDI-pitoisuuksille altistuneiden suomalaisten vaahtomuovityöntekijöiden soluissa on havaittu kromosomivaurioiden lisääntymistä. TDI:n ja MDI:n genotoksisuudesta on saatu viitteitä myös soluviljelmäkokeissa, mutta koe-eläimillä vastaavia tutkimuksia on tehty vain muutama ja niiden tulokset ovat ristiriitaisia. Hankkeessa tutkitaan kokeellisissa olosuhteissa TDI:n ja MDI:n genotoksisuutta hiirillä hengitysteitse tapahtuvan altistuksen jälkeen. Tavoitteena on selvittää: 1. pystyvätkö TDI ja MDI aiheuttamaan kromosomivaurioita; 2. syntyykö elimistössä isosyanaateista johdetuille karsinogeenisille amiineille ominaisia sitoutumistuotteita. Mikrotumien esiintymistiheys tutkitaan luuytimen ja veren punasoluista, ja sitoutumistuotteiden taso määritetään veren globiinista. Hanke tuottaa uutta tietoa TDI:n ja MDI:n mahdollisesta syöpävaarallisuudesta.

Hankkeen vastuuhenkilö
Hannu Norppa

Aineistoa Materials-välilehdellä.

KOEHIIRILLE EI KROMOSOMIMUUTOKSIA VAAHTOMUOVIN KEMIKAALEISTA

2006-02-15 00:00:00.0

Työterveyslaitos on tuottanut Kuopion yliopiston kanssa uutta tietoa vaahtomuovin ja muiden polyuretaanituotteiden valmistuksessa käytettyjen yleisimpien kemikaalien genotoksisuudesta eli perimämyrkyllisyydestä. Tietoa voi hyödyntää, kun arvioidaan yhdisteiden syöpävaarallisuutta. Kokeellisesti vahvistettiin, että isosyanaatit sitoutuvat hiirten veren hemoglobiiniin. Vaikka altistus vaikeutti selvästi hiirten hengitystä, se ei kuitenkaan lisännyt kromosomivaurioita.

Vaahtomuovin valmistuksessa käytettävät tolueenidi-isosyanaatti (TDI) ja 4,4’-metyleenidifenyylidi-isosyanaatti (MDI) tunnetaan ennestään merkittäviksi työperäisen astman aiheuttajiksi. Näiden aineiden epäillään aiheuttavan myös syöpää. TDI ja MDI näet reagoivat herkästi veden kanssa, jolloin syntyy perimämyrkyllisiä ja syöpää aiheuttavia tolueenidiamiineja ja metyleenidianiliineja. TDI ja MDI voivat olla perimämyrkyllisiä myös suoraan, koska ne voivat sitoutua solujen DNA:han.

Työsuojelurahasto rahoitti tätä hanketta, joka oli jatkoa Työterveyslaitoksen aiemmille isosyanaattitutkimuksille, joissa tutkittiin työaltistusta mainituilla kemikaaleilla. Aiemmissa tutkimuksissa polyureetanityöntekijöiltä havaittiin kromosomimuutosten lisääntyneen selvästi. Tämän arveltiin johtuvan altistumisesta isosyanaateille, sillä työntekijöiden veren hemoglobiinista löydettiin isosyanaatista peräisin olevia sitoutumistuotteita.

Kromosomivaurioita tutkittiin kokeellisesti


TDI:n ja MDI:n perimämyrkyllisyydestä ja sitoutumistuotteista oli niukasti tietoa, joten oli syytä tutkia asiaa. Koe-eläimillä vastaavia tutkimuksia on ennen tätä tehty vain muutamia, ja niistä on saatu ristiriitaisia tuloksia. Tässä hankkeessa tutkittiin TDI:n ja MDI:n genotoksisuutta hiirillä, jotka olivat hengittäneet näitä kemikaaleja.

Kokeessa selvitettiin sitä, pystyvätkö TDI ja MDI aiheuttamaan kromosomivaurioita ilmentäviä mikrotumia. Mikrotumien esiintymistiheys tutkittiin luuytimestä ja veren nuorista punasoluista. Lisäksi tutkittiin altistuksen vaikutusta hiiren hengitykseen. Samoin tutkittiin sitä, syntyykö elimistössä isosyanaateista johdetuille syöpää aiheuttaville amiineille ominaisia sitoutumistuotteita.

TDI:n havaittiin aiheuttavan ylähengitystieärsytystä kaikilla tutkituilla pitoisuuksilla. Sisään- ja uloshengityksen tauon pituus kasvoi, ja hengitystiheys laski. Hiiret eivät palautuneet korkean TDI-pitoisuuden aiheuttamasta ylähengitystieärsytyksestä seuraavan päivän altistustapahtumaan mennessä. MDI-altistuksessa keuhkoputkien ahtautumista kuvaavan hengityksen osuus kasvoi, perusjakson hengitystiheys laski.

Hengitystiheyden alenemasta seurasi se, että hiirten saamat TDI- ja MDI-annokset jäivät aiottua alhaisemmiksi, ja annostasojen väliset erot kaventuivat. Keskimääräiset annokset eri altistusryhmissä olivat TDI-kokeessa 0,68mg/kg, 0,71 mg/kg ja 0,86 mg/kg. MDI-kokeessa annokset olivat vastaavasti 4,40 mg/kg, 7,37 mg/kg ja 7,06 mg/kg.

Voimakas perimämyrkkyaltistus näkyi hiirillä vain lievästi


TDI- ja MDI-altistuksilla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta luuytimen tai veren mikrotumallisten nuorten punasolujen määrään millään pitoisuustasolla. Tämä tulos ei selity liian pienillä altistustasoilla, sillä hiirten painonseurannan ja hengitysvaikutusten tulokset osoittavat, että altistumistasoissa päästiin hyvin lähelle suurinta eläinten sietämää annosta. Sekä TDI että MDI aiheuttivat hiiren luuytimessä lievää solutoksisuutta. Voimakkaan perimämyrkyllisen aineen vaikutuksen olisi odottanut selvästi näkyvän hiirten luuytimessä ja veressä.

TDI:lle ja MDI:lle altistettujen hiirten veren hemoglobiinista todettiin isosyanaateista peräisin olevia sitoutumistuotteita. Niiden keskimääräinen taso oli 0,17, 0,21 ja 0,34 nmol/g globiinia, kun TDI-altistuspitoisuus kasvoi alhaisimmasta korkeimpaan. Vastaavat pitoisuudet MDI-altistusryhmässä olivat 0,18, 0,16 ja 0,22 nmol/g globiinia.

Työterveyslaitoksen tutkijat esittelivät hankkeen tuloksia viime syyskuussa ICEM-kokouksessa (International Conference on Environmental Mutagens) San Franciscossa. Tulokset julkaistaan kansainvälisissä tiedejulkaisuissa.

Ihmiset herkempiä isosyanaateille kuin hiiret?


Saadut tulokset viittaavat siihen, että MDI ja TDI eivät ole tutkituissa olosuhteissa merkittäviä genotoksisia aineita hiiren luuytimessä. Tämä johtopäätös on ristiriidassa polyuretaanityöntekijöiltä saatujen tulosten kanssa. Yksi selitys voi olla se, että ihmiset ovat isosyanaattien genotoksisille vaikutuksille herkempiä kuin hiiret. Työntekijöiden pitkä altistuminen TDI:lle ja MDI:lle saattaa johtaa korkeampiin kasautuviin DNA-annoksiin niin veren pitkäikäisissä valkosoluissa kuin hiiren luuytimen soluissa.

Hiiriä altistettiin korkeille pitoisuuksille vain viitenä peräkkäisenä päivänä, tunti kerrallaan. Kenties siis tarvitaan pitkäaikainen altistuminen TDI:n ja MDI:n genotoksisuuden havaitsemiseksi, jotta vaikutukset voivat kasautua. Sekin on mahdollista, että polyuretaanityöntekijät altistuvat työssään muille, vielä tunnistamattomille, genotoksisille aineille.

TDI:n ja MDI:n sitoutumistuotteet hiiren veren valkuaisaineessa olivat peräisin isosyanaateista, mutta diamiini- ja asetyylidiamiinijohdannaisten sitoutumistuotteita ei todettu. Löydökset tukevat työntekijöiltä todettuja tuloksia. TDI ja MDI näyttävät sitoutuvan hemoglobiiniin suoraan, ennen kuin ne muuttuvat diamiineiksi tai asetyylidiamiineiksi. Isosyanaattiperäisten sitoutumistuotteiden taso oli samanlainen hiirillä alhaisimmassa TDI-altistusryhmässä kuin korkeimmat tasot TDI:lle altistuneilla polyuretaanityöntekijöillä – vaikka ilman TDI-pitoisuuksissa oli 15-kertainen ero.

Tutkijoita kiinnostaa jatkossa selvittää, selittyvätkö polyuretaanityöntekijöillä havaitut genotoksiset vaikutukset yksilöllisellä herkkyydellä, pitkäaikaisella työperäisellä altistumisella vai työympäristön muilla genotoksisilla altisteilla. Tutkia pitäisi myös työpaikoilla käytettyjen teknisten valmisteiden ja prosesseissa syntyvien huurujen ja aerosolien genotoksisuutta. Testien lisäksi tarvitaan kemiallista analyysia ja pitkäkestoisia eläinkokeita, joissa keskitytään mahdollisiin kohdekudoksiin ja veren valkosoluihin.

Polyuretaanityöpaikoilla nyt esiintyvät altistumistasot ovat suhteellisen alhaisia ja johtavat harvoin isosyanaattiastmaan. Silti työntekijöillä havaitaan kromosomimuutoksia. Kromosomimuutokset ennustavat kohonnutta syöpäriskiä, joten ilmiön syyn selvittämistä on jatkettava, jotta torjunta voidaan kohdistaa oikein.

Toimittaja
Hannu Kaskinen

Aineistoa Materials-välilehdellä.

Genotoxicity of Toluene Diisocyanate and 4,4'-Methylene Diphenyl Diisocyanate

Toluene diisocyanate (TDI) and methylene diphenyl diisocyanate (MDI) are widely used in polyurethane foam production. Diisocyanates are irritant and sensitising and cause work-related asthma. TDI and MDI are also suspected to be genotoxic and carcinogenic. In this study, male C57BL/6J mice were exposed head only to three concentrations of TDI vapour (0.16, 0.21 and 0.34 ppm) or MDI aerosol (10.7, 20.9 and 23.3 mg/m³) one hour a day for five days, followed by measurement of micronuclei in bone marrow and peripheral blood as well as TDI or MDI-derived adducts with haemoglobin. In accordance with human data, the adducts detected in mouse haemoglobin were due to TDI and MDI directly; no adducts formed by diamines or their acetylated derivatives were observed. The concentration of TDI-haemoglobin adducts in mice exposed to 0.16 ppm TDI was similar to that found in TDI-exposed polyurethane workers in our previous study — despite the fact that there was a 15-fold difference in airborne TDI concentration. No significant increase in the frequency of micronucleated polychromatic erythrocytes was seen in bone marrow or peripheral blood of the mice after exposure to TDI or MDI. This is in contrast to previous findings of elevated frequencies of micronuclei in polyurethane workers, suggesting that humans may be more sensitive to TDI and MDI than mice or that long-term occupational exposure may cause higher cumulative effects on DNA than does acute exposure in mice or that polyurethane production may involve other (unknown) genotoxic exposures besides TDI or MDI. Translated and edited by
Esko Meriluoto

Project-related materials can be found under the Materials tab.

Hanketiedot

  • HakijaTyöterveyslaitos
  • ToteuttajaTyöterveyslaitos, Työhygienian ja toksikologian osasto
  • Lisätietoja
  • Hannu Norppa
    030 4741
    (09) 4747 2110
  • Toteutusaika
  • 2003-06-01 00:00:00.0 - 2005-09-01 00:00:00.0
  • Työsuojelurahaston päätös
  • 2003-05-19 00:00:00.0
    103000.0 euroa
  • Kokonaiskustannukset
  • 287050.0 euroa
  • Tulokset valmistuneet 2006-01-02 00:00:00.0

Aiheluokitus