Epigeneettiset muutokset kuitualtistumiseen liittyvän keuhkosyövän syöpämekanismina

Tiivistelmä

Huolimatta asbestikuitujen kyvystä aiheuttaa syöpää ja vaurioittaa ihmisen perimää, ei asbestialtistumiseen liittyvän keuhkosyövän ja pahanlaatuisen mesoteliooman syntymekanismeja vielä kattavasti tunneta. Perinnöllisten muutosten lisäksi epigeneettisillä muutoksilla – eli muutoksilla, jotka vaimentavat normaalia geenitoimintaa muilla mekanismeilla kuin perimän pysyvillä muutoksilla – on merkittävä rooli syövän kehittymisessä. Tutkimukset antavat viitteitä että epigeneettiset muutokset ovat keskeisiä myös altistumiseen liittyvässä keuhkosyövässä. Nyt rahoitetussa hankkeessa tutkimme DNA-metylaation muutoksia asbestialtistumiseen liittyvässä keuhkosyövässä.

Tavoitteenamme on selvittää asbestialtistuneiden potilaiden keuhkosyövän DNA-metylaatioprofiilit uusin, perimänlaajuisin menetelmin ja verrata löydöksiä altistumattomien vastaaviin. Lisäksi metylaatioprofiileja verrataan bioinformaattisin keinoin samoissa syövissä aiemmissa tutkimuksissamme havaittuihin perimän ja geenien ilmenemisen muutoksiin. Mahdollisuus analysoida laajoja yhdistettyjä tietoja genomisista ja epigenomisista muutoksista antaa tutkimukselle hyvän asetelman lisätä tietoa kuitualtistumisen syöpämekanismeista. Asbestialtistumisen lisäksi tutkimuksen antamaa tietoa voidaan soveltaa myös uusien kuitumaisten altisteiden, kuten teollisesti tuotettujen nanohiukkasten, tieteellisessä riskinarvioinnissa. Tutkimuksen tuloksia raportoidaan tieteellisesti ja yleistajuisesti rahoituskauden aikana ja myös sen jälkeen.

Hankkeen vastuuhenkilö

Kirsti Husgafvel-Pursiainen

Tiedote

Uutta tietoa asbestikeuhkosyövän molekyylitason mekanismeista

Työterveyslaitoksen tutkimus tuotti merkittävää uutta tietoa asbestikuitualtistumiseen liittyvän työperäisen keuhkosyövän kehittymiseen vaikuttavista molekyylitason mekanismeista.

Tieto karttui DNA-metylaation muutoksista yhtenä merkittävänä molekyylitason muutoksena, sanoo tutkimusryhmää johtanut tutkimusprofessori Kirsti Husgafvel-Pursiainen.

Parempi tietämys epigeneettisten muutosten ryhmään kuuluvista metylaatiomuutoksista täydentää tärkeällä tavalla syöpäriskin arvioinnissa tarvittavaa tietopohjaa.

Tietoa tarvitaan kehitettäessä asbestikeuhkosyövän varhaiseen tunnistamiseen soveltuvia niin sanottuja biomarkkereita, mutta se on keskeistä myös nykyaikaisessa syöpäriskin arvioinnissa ja ehkäisyssä.

Asbestialtistumisen lisäksi tutkimuksen antamaa tietoa voidaan soveltaa myös uusien kuitumaisten altisteiden tieteellisessä riskinarvioinnissa – esimerkkinä teollisesti valmistetut nanohiilikuidut.

Työsuojelurahasto rahoitti tutkimusta, joka tehtiin yhteistyössä Lyonissa Ranskassa sijaitsevan Maailman terveysjärjestön WHO:n alaisen kansainvälisen syöväntutkimuskeskuksen IARC:n kanssa. Yhteistyö mahdollisti genomin- eli perimänlaajuisten tekniikoiden käytön, jotka edustavat uusinta kehitystä alalla.

Mikä epigeneettinen, mikä metylaatio?

Asbesti on merkittävin keuhkosyöpää aiheuttava työperäinen altiste. Tutkimusten mukaan se aiheuttaa 8–20 prosenttia kaikista keuhkosyöpäkuolemista.

Huolimatta suurista kuolleisuusluvuista ja pitävästi osoitetusta syy-yhteydestä asbestialtistumiseen, asbestisairauksien syntymekanismit tunnetaan huonosti.

Asbestiin liittyvää keuhkosyöpää tiedon puute koskee erityisesti: molekyylitason muutoksia ja syöpäkasvuun liittyviä signaalireittejä soluissa tunnetaan tuskin lainkaan.

Tiedon kartuttaminen on tärkeätä riskinarvioinnin ja ehkäisevien toimien tueksi.

Kymmenen viime vuoden aikana tutkimus on tuonut esiin, että perinnöllisten muutosten lisäksi niin sanotuilla epigeneettisillä muutoksilla on merkittävä rooli syövän kehittymisessä. Ne myös vaikuttavat toinen toisiinsa.

Epigeneettinen muutos tarkoittaa sellaista DNA-muutosta, joka ei muuta itse DNA:n emäsjuosteen rakennetta, kuten geneettiset muutokset, muun muassa mutaatiot, tekevät. Epigeneettinen muutos vaikuttaa kuitenkin geenitoimintaan sitä kiihdyttävästi tai vaimentavasti. Solun epigeneettinen infrmaatio periytyy tytärsoluille solun jakautuessa, mutta toisaalta tämä informaato on ohjelmoitavissa uudestaan.

Epigeneettiset muutokset ovat kuuma aihe syöväntutkimuksessa: ne tarjoavat uusia mahdollisuuksia syövän diagnostiikkaan, ennusteen arviointiin ja hoitoon.

DNA-metylaation muutokset muutokset edustavat yhtä parhaiten tunnetuista ja tutkituista epigeneettisten muutosten ryhmää.

Metylaatiossa metyyliryhmiksi nimitetyt hiiliyhdisteet tarttuvat DNA:han, erityisesti DNA-emäksistä sytosiiniin (= C).

Keskeisiä löydöksiä

Kansainvälisen syöväntutkimuskeskuksen IARC:n käyttämä perimänlaajuinen tutkimusteknologia mahdollisti erittäin suuren määrän uusia, kiinnostavia löydöksiä metylaatiomuutoksista asbestiin liittyvässä keuhkosyövässä.

Tunnistetut metylaatiomuutokset osuivat geeneihin, jotka osallistuvat stressin ja tulehduksen, energia- ja rasva-aineenvaihdunnan sekä proteiinien hajoamisen prosesseihin soluissa. Tulokset sopivat hyvin ja täydentävät merkittävästi aiempaa tietoa asbestiin liittyvistä syöpämekanismeista.

Keskeisten löydösten varmentaminen toisessa keuhkosyöpään kohdistuvassa tutkimuksessa on yleistettävyyden vuoksi tärkeätä.

Tulosten tieteellinen raportointi on meneillään kansainvälisessä tieteellisessä journaalissa julkaistavaa artikkelia varten.

Toimittaja
Leena Huovila

Aineisto

LoppuraporttiKirsti Husgafvel-Pursiainen, Eeva Kettunen. Epigeneettiset muutokset kuitualtistumiseen liittyvän keuhkosyövän syöpämekanismina. Tutkimusraportti. Tietoa työstä, Työterveyslaitos, Helsinki, 2015.ISBN 978-952-261-570-1 (nid.)ISBN 978-952-261-571-8 (pdf) Avaa

JulkaisutSarhadi VK, Lahti L, Scheinin I, Ellonen P, Kettunen E, Serra M, Scotlandi K, Picci P, Knuutila S. Copy number alterations and neoplasia-specific mutations in MELK, PDCD1LG2, TLN1, and PAX5 at 9p in different neoplasias. Genes Chromosomes Cancer. Epub 2014, Mar 24. 2014 53(7):579-88. doi: 10.1002/gcc.22168.

Kettunen E & Knuutila S. Malignant mesothelioma (molecular markers). Clinical and Pathological Features, Assessment and Diagnosis. (Invited contribution). In: Anttila S & Boffetta P (Eds), Occupational Cancers. Springer-Verlag, London, 2014. pp.325-343.

Nymark P, Kettunen E & Knuutila S. Tumor of the lung. (Invited contribution). In: Heim S & Mitelman F (Eds), Cancer Cytogenetics, 4th edition. Wiley-Blackwell. August 2015.

Mäki-Nevala S, Sarhadi VK, Knuuttila A, Scheinin I, Ellonen P, Lagström S, Rönty M, Kettunen E, Husgafvel-Pursiainen K, Wolff H and Knuutila S. Driver gene and novel mutations in asbestos-exposed lung adenocarcinoma and malignant mesothelioma detected by exome sequencing. Submitted.

Husgafvel-Pursiainen K, Carton M, Luce D, Wolff H, Holmila R, Schlünssen V, Bornholdt J, Hansen J. Sinonasal cancer. In: Anttila S, Boffetta P (Eds.). Occupational Cancers. Springer-Verlag, London, 2014. pp. 139-168.

Husgafvel-Pursiainen K. Human molecular biomarker studies: mechanistic considerations for air pollution and lung cancer. Air Pollution and Cancer. IARC Scientific Publications 161; 159-201 [eBook]. International Agency for Research on Cancer. Lyon, France. 2013.

Tieto karttuu asbestikeuhkosyövästä. Tiedon silta 2016. https://tiedonsilta.fi/tieto-karttuu-asbestikeuhkosyovasta/