105098 Tutkimus

Asbestiin liittyvän keuhkosyövän molekulaariset tunnusmerkit

Asbestiin liittyvän keuhkosyövän molekulaariset tunnusmerkit

Asbestin käyttö saavutti länsimaissa huippunsa 1970-luvulla, mutta asbestia käytetään edelleen laajalti eri puolilla maailmaa. Asbesti aiheuttaa syöpiä viiveellä, usein vasta 30-40 vuotta altistumisen jälkeen. Sen vuoksi asbestisairauksien epidemia tulee jatkumaan vielä vuosikymmeniä. Tällä hetkellä ei tunneta mitään keuhkosyövän ominaisuutta tai molekyylimuutosta, joka erottaisi asbestin aiheuttaman keuhkosyövän niistä keuhkosyövistä, jotka eivät liity asbestialtistumiseen. Asbestikeuhkosyöpiin ja ei-asbestisyöpiin kohdistuneessa aikaisemmassa tutkimuksessamme olemme etsineet em. syöpien molekulaarisia eroja genominlaajuisella geenien ilmenemisen ja geenikopiomäärän kartoituksella. Tavoitteena on määrittää tarkemmin ne asbestiin liittyvän keuhkosyövän molekulaariset tunnusmerkit, jotka on löydetty mikrosirututkimuksissamme, ja kehittää niiden pohjalta testejä asbestisyövän diagnostiikkaan ja prediktioon. Lisäksi tutkitaan mekanismeja, joilla nämä molekulaariset muutokset osallistuvat asbestisyövän kehittymiseen. Kolmen vuoden kuluessa on odotettavissa tutkimustulos siitä, onko asbestisyöpää tunnistavaa laboratoriotestiä kehitettävissä.

Hankkeen vastuuhenkilö
Sisko Anttila

Aineistoa Materials-välilehdellä.

Asbestikeuhkosyövän diagnostiikka etenee

16.6.2009

Työterveyslaitoksen ylilääkäri Sisko Anttilan johtama tutkijaryhmä on paikantanut kromosomialueita, joiden muutoksia yhdistämällä voi todennäköisesti kehittää molekyylidiagnostisen testin. Tutkijat kehittävät asbestiin liittyvän keuhkosyövän diagnostiikkaa. Lisäksi he tutkivat muutosten mekanismeja asbestisyövän kehittymisessä. Työsuojelurahasto rahoitti laajaa tutkimusta.

Hankkeessa pyrittiin tarkemmin määrittämään ne asbestikeuhkosyövän molekulaariset eli molekyyleihin liittyvät tunnusmerkit, joita Työterveyslaitoksen, HUSLABin ja Teknillisen korkeakoulun tutkijat ovat aiemmin löytäneet mikrosirututkimuksissaan. Suomen Akatemia, Tekes ja Työsuojelurahasto rahoittivat vuosina 2002–2005 kyseistä hanketta: Työperäisen keuhkosyövän varhaisdiagnostiikkaan soveltuvat geenimuutokset (102125).

Suomalaistutkijat onnistuivat tuolloin ensimmäisinä osoittamaan, että asbestille altistuneiden keuhkosyövät poikkeavat muista keuhkosyövistä. Mitä voimakkaampi asbestille altistuminen, sitä suurempi on keuhkosyöpäriski. Tämä pätee suuressa ihmisjoukossa.

Asbesti sairastuttaa vielä vuosikymmeniä

Asbestiin liittyvä keuhkosyöpä on kaikkialla maailmassa paljon yleisempi kuin sitä on lääketieteellisesti todettu. Asbestin käyttö länsimaissa oli huipussaan 1970-luvulla, mutta asbestia käytetään yhä laajalti kehitysmaissa. Asbesti aiheuttaa syöpiä usein vasta jopa 40 vuotta altistumisen jälkeen. Siksi asbestisairauksien epidemia jatkuu vielä vuosikymmeniä.

Suomessa todetaan vuosittain noin kaksituhatta keuhkosyöpää. Niistä noin 90 ilmoitetaan työperäisten sairauksien rekisteriin. Asbestisyövistä osa jäänee tunnistamatta.

Vielä ei tunneta mitään keuhkosyövän ominaisuutta tai molekyylimuutosta, joka erottaisi asbestin aiheuttaman keuhkosyövän niistä keuhkosyövistä, jotka eivät liity asbestialtistumiseen.

Toinen asbestisyöpä ilmaisee asbestikeuhkosyöpää

Toisen asbestisyövän eli mesoteliooman (keuhkopussin tai vatsaontelon mesoteelisolukon syöpä) ilmaantuvuutta pidetään yleensä hyvänä väestön asbestialtistumisen mittarina, koska mesotelioomalle ei tunneta muita riskitekijöitä. Asbestiin liittyvien keuhkosyöpien määrä voidaan siten päätellä mesotelioomien yleisyydestä. Asbestin arvioidaan aiheuttavan saman verran keuhkosyöpiä kuin mesoteliooma – tai jopa kaksinkertaisesti.

Yksilötasolla asbestiin liittyvän keuhkosyövän diagnoosi perustuu nykyisin riittävän altistumisen toteamiseen, sillä itse syöpää ei lääketieteen keinoin voi erottaa asbestille altistumattomasta keuhkosyövästä.

Sirutekniikalla geeniluentaa, verkostoja tunnistettiin tietokannoista

Tutkittavana oli genomin (organismin koko perintöaines, joka on koodattu DNA:han) laajuisella geenikopiolukukartoituksella tehty havainto, että asbestille altistuneiden ja altistumattomien potilaiden keuhkosyöpien geenikopioluvut poikkesivat toisistaan 18 kohdassa.

Asbestille altistuneiden ja altistumattomien henkilöiden keuhkosyövistä ja normaalista keuhkokudoksesta määritettiin geenien luentaa koko genomin kattavalla sirutekniikalla. Tämän tiedon perusteella ja käyttämällä geeniontologia-tietokantaa tunnistettiin geeniverkostoja, joiden säätely poikkesi asbestiin liittyvissä ja muissa keuhkosyövissä.

Aiemmin tiedettyjen mekanismien lisäksi monet proteiinien ubikitinaatioon (keskeinen osa solunsisäistä tiedonsiirtoa) liittyvät toiminnot olivat muuttuneet. Ubikitinaatio liittyy proteiinien hajottamiseen, ja sillä on yhteyksiä moniin tunnettuihin syövän mekanismeihin.

Kokeellisessa tutkimuksessa altistettiin keuhko- ja mesoteelisoluja asbestikuiduille ja seurattiin genominlaajuisesti geenien luennan muutoksia.

Kiinnostavia kromosomialueita löytyi

Tutkijat tunnistivat suuren määrän ennestään tunnettuja sekä uusia, mahdollisesti asbestiin liittyviä biologisia toimintoja ja geenejä sekä kromosomialueita, joilla näitä geenejä sijaitsi odotettua enemmän.

Asbestiin liittyvistä 18 kromosomialueista tutkijat keskittyivät 19p-, 9q- ja 2p-alueisiin. Asbestille altistuneiden ja altistumattomien keuhkosyövistä mitattiin mikrosatelliittimarkkereilla alleeliepätasapainoa. Alleelit ovat saman geenin vaihtoehtoisia muotoja, joilla on kromosomissa sama paikka.

Tämän jälkeen tutkijat suunnittelivat kiinnostavimpiin kohtiin in situ hybridisaatio -tekniikalla testit, joilla analysoitiin mikroskooppisesti syöpäsolujen geenikopiolukumuutoksia.

Asbestialtistuminen hävitti kromosomin käsivarren

Tutkijat havaitsivat, että 19p-alueen asbestiin liittyvä puutos kattoi kromosomin koko käsivarren. Nämä häviämät liittyivät asbestialtistumiseen kaikissa muissa syöpätyypeissä paitsi adenokarsinoomissa.

19p-alueen häviämistä tutkittiin myös kokeellisesti altistamalla keuhkosoluja krokidoliittiasbestikuiduille ja tutkimalla solunjakautumisessa erilleen joutuvia, kromatiinifragmentteja sisältäviä mikrotumia. Tutkijat totesivat, että 19p-fragmentteja oli suhteessa jakautuvien solujen määrään asbestikuiduille altistetuissa soluissa noin kymmenkertaisesti verrattuna kontrolleihin. Tulos osoittaa, että tietyt kromosomaaliset alueet voivat olla muita alueita herkempiä kuitujen aiheuttamille katkoksille.

Kromosomimuutokset lisääntyvät, kun keuhkokudos altistuu asbestikuidulle

Kromosomialueella 9q asbestialtistumismuutokset paikantuivat erityisesti 9q33.1-kohtaan, joka sisältää tunnetun tuumorisupressorigeenin. Tämän alueen muutokset keuhkosyövässä olivat tavallisempia asbestille altistuneilla kuin altistumattomilla riippumatta keuhkosyöpätyypistä. 9q33.1-muutosten yleisyys lisääntyi suhteessa keuhkokudoksen asbestikuitupitoisuuteen.

Kromosomialueella 2p todettiin asbestialtistumiseen liittyvä puutos 2p16-kohdalla. Tämän alueen puutos oli asbestialtistumiselle hyvin erityinen, vaan ei kovin herkkä kuvastaja. Sitä esiintyi asbestialtistumiseen liittyen kaikissa tavallisimmissa keuhkosyöpätyypeissä.

19p-, 9q- ja 2p-alueiden muutosten pohjalta niitä yhdistämällä voi todennäköisesti kehittää molekyylidiagnostisen testin. Sellaisen testin herkkyyden ja erottelukykyisyyden määrittäminen vaatii laajan aineiston. Kaikilla tutkituilla alueilla alleeliepätasapaino näyttää olevan parempi kuin in situ hybridisaatiolla määritetty kopioluku asbestille altistuneiden ja altistumattomien keuhkosyöpien erottamisessa.

Toimittaja
Hannu Kaskinen

Aineistoa Materials-välilehdellä.

Asbestiin liittyvän keuhkosyövän molekulaariset tunnusmerkit

Sisko Anttila, Eeva Kettunen, Harriet Wikman, Penny Nymark, Salla Ruosaari, Tuija Hienonen-Kempas, Mervi Aavikko, Jussi Mäkilä ja Virinder K. Sarhadi. Molecular Markers of Asbestos-Related Lung Cancer. Työterveyslaitos 31.12.2008. 25 sivua.

S. T. Ruosaari, P. E. Nymark, M. M. Aavikko, et al.: Aberrations of chromosome 19 in asbestos-associated lung cancer and in asbestos-induced micronuclei of bronchial epithelial cells in vitro. Carcinogenesis 29:913-917, 2008.

P. Nymark, E. Kettunen, M. Aavikko, et al.: Molecular alterations at 9q33.1 and polyploidy in asbestos-related lung cancer. Clin Cancer Res 15:468-475, 2009.

E. Kettunen, M. Aavikko, P. Nymark, et al.: DNA copy number loss and allelic imbalance at 2p16 in lung cancer associated with asbestos exposure. Br J Cancer 100: 1336-1342, 2009.

 

A Diagnostic Test for Asbestos-Related Lung Cancer in Sight

So far the diagnosis of asbestos-related lung cancer is based on the patient’s history of asbestos exposure. Asbestos-related and non-related cancers do not differ in any clinical or histological characteristics.

A research group at the Finnish Institute of Occupational Health set out to characterise chromosome alterations that might be used as molecular markers for asbestos-related lung cancer. Previous studies by the same group (Finnish Work Environment Fund Project No. 102125) had shown that lung tumours of asbestos-exposed patients differed from non-exposed patients' tumours in 18 chromosomal loci. Of these sites, chromosomal regions at 19p, 9q and 2p were now chosen for detailed analysis.

Loss of the entire 19p chromosome arm was found to be associated with asbestos exposure in all cancer types except adenocarcinomas. An asbestos-related aberration was also localised at 9q33.1 in all histological cancer types. Furthermore, an asbestos-related loss at 2p16 was found to be a very specific but not very sensitive marker of asbestos exposure.

It seems possible to design a molecular test for asbestos-related lung cancer by simultaneous detection of asbestos-related aberrations at 19p, 9q33.1 and 2p.

Project-related materials can be found under the Materials tab.

Hanketiedot

  • HakijaTyöterveyslaitos
  • ToteuttajaTyöterveyslaitos, Työlääketieteen osasto
  • Lisätietoja
  • Sisko Anttila
    030 474 2282
    030 474 2021
  • Toteutusaika
  • 1.5.2005 - 1.6.2008
  • Arvioitu valmistumisaika
  • 1.4.2009
  • Työsuojelurahaston päätös
  • 28.4.2005
    183 000 euroa
  • Kokonaiskustannukset
  • 1 087 384 euroa
  • Tulokset valmistuneet 4.6.2009

Aiheluokitus